Selama 20 tahun, Harry Dunne (Jeff Daniels) telah pergi ke Rumah Sakit Jiwa Baldy View untuk mengunjungi sahabatnya Lloyd Christmas (Jim Carrey). Dia sudah berkomitmen sejak percintaannya yang hancur lebur dengan Mary Swanson (alias Samsonite). Harry mengganti kantong tamping sampah Lloyd dan mengatakan kepada dia bahwa dia memiliki kondisi medis yang telah dia derita. Harry berbalik badan untuk pergi ketika si Lloyd mulai menggumamkan sesuatu dalam mulutnya.

Dumb and Dumber 2 2

Harry bersandar, hanyalah untuk Lloyd berteriak, "PERGI YA!"Harry menyadari bahwa Lloyd telah menghabiskan sebanyak dua dekade terakhir di tempat sampah untuk bermuntah…dan Harry berpikir itu sangat luar biasa. Lloyd memutuskan untuk berangkat pergi dengan Harry, tetapi pertama-tama yang mereka harus mengeluarkan kateternya. Harry saat ini bersikeras untuk menghapusnya sendiri saja, dan kemudian dia meminta dua tukang kebun untuk membantunya. Drama komedi The Other Woman juga memiliki genre yang sama.

Harry kemudian membawa Lloyd kembali ke apartemen lama milik mereka. Yang sedang duduk di luar adalah Billy (Brady Bluhm), dia adalah bocah tetangga buta yang sebelumnya pernah dijual Harry dan Lloyd kepada burung yang mati. Billy dikelilingi oleh berbagai burung peliharaan dan dia tahu orang-orang di dekatnya ketika mereka mencoba memberi makan permen burungnya. Ketika mereka masuk ke apartemen mereka, Harry memperkenalkan Lloyd kepada kucing kesayangannya Butthole dan teman sekamarnya Ice Pick (Bill Murray), seorang pria yang membuat kristal met, tetapi Harry berpikir itu hanya permen batu yang enak. Dia menduduki Lloyd dan memberitahunya tentang permasalahan medisnya, dan itu adalah merupakan salah satu ginjalnya yang cukup buruk. Dia membutuhkan donor sesegera mungkin.

Keduanya memutuskan untuk berangkat pergi ke rumah tua Harry..yang tepat dari jalan dari apartemen mereka. Kami melihat bahwa orang tuanya adalah merupakan orang Asia, meskipun Harry bahkan tidak menyadari bahwa sebenarnya ia diadopsi, dan oleh karena itu tidak dapat mendapatkan dan memperoleh ginjal daripada mereka. Dalam perjalanan untuk keluar, ayah Harry memberikannya surat yang telah lama menumpuk sejak 1991. Salah satunya ialah kartu pos yang berasal dari pacar lamanya, Fraida Felcher. Dikatakan dalam surat itu bahwa dia hamil dan dia sangat membutuhkan Harry untuk memanggilnya.

Tanpa mengetahui di mana menemukan Fraida, Harry dan Lloyd pun berangkat pergi ke rumah teman sekolah mereka dulu Pete Stainer (alias Pee Stain), yang disana memperkenalkan Harry ke Fraida. Lloyd dengan sangat menjengkelkan membunyikan bel pintu Stainers berulang-ulang kali untuk bisa membangunkan orang tua Pete, semua itu hanyalah untuk mengetahui bahwa Pete sudah meninggal…dari kecelakaan sepeda motor yang sebenarnya sudah diketahui Lloyd, meskipun Pete telah berhasil melewati sejak berita kematiannya yang mengatakan dia "selamat daripada orang tuanya". Harry kemudian setelah itu menyadari bahwa dia pernah bertemu Fraida karena dia bekerja di rumah duka di mana mereka pernah melakukan pelayanan Pete.

Dua lagu daripada Fraida (Kathleen Turner) berputar di ruang tamu keluarganya. Dia lebih kelihatan tua dan secara signifikan tidak begitu menarik bagi para pria daripada yang ada dalam ingatan mereka, tetapi mereka tahu bahwa itu dia dari tato yang tersenyum di atas pantatnya (yang sejak dari itu terkulai lemas ke wajah yang selalu cemberut). Fraida mengakui dengan lantang bahwa dia memiliki seorang putri cantik yang bernama Fanny yang dia menyerahkan untuk diadopsi. Dia sesegera mungkin menyesalinya akan tetapi sudah sangat terlambat baginya untuk berubah pikiran. Dia menuliskan surat kepadanya, hanyalah untuk dikirimkan kembali dan dicatat agar supaya tidak pernah menghubunginya lagi. Tanpa mengetahui cara untuk menemukan gadis tersebut, Lloyd menyatakan ini sebagai penyebab utaman yang hilang, sampai Fraida menunjukkan lagi kepadanya dan Harry menggambarkan gadis yang dia temukan secara online. Dia benar-benar sangat cantik dan Lloyd pun langsung jatuh cinta kepadanya dan setelah itu memutuskan bahwa mereka pasti akan bisa melacaknya.

Orang-orang yang mengambil Hearse dari ruang tamu dan kemudian pergi ke Rhode Island untuk menemukan si putri Harry…hanyalah untuk dibawakan ke rumah daripada Fraida karena mereka telah mengikuti alamat dari si pengirim surat, dan bukanlah alamat yang dikirimkan oleh Fraida. Mereka semua menginap di hotel untuk bermalaman sebelum berangkat pergi keesokan harinya. Harry kemudian baru menyadari bahwa dia lagi tidak memiliki siapa pun lagi untuk memberi makan si Butthole dengan Ice Pick yang tidak berada di rumah tersebut, tetapi Lloyd mengatakan bahwa dia merawatnya dengan cara meninggalkan kucing bersama si Billy di dalam apartemennya dengan seluruh koleksi-koleksi burungnya. Dipotong lagi untuk Billy memasuki kedalam apartemennya dengan burung beo dan juga tidak menyadari bahwa Butthole dianiaya dan telah memakan semua burung.

Kami pindahan ke rumah Dr. Bernard Pinchelow (Steve Tom) dan istri keduanya daripada Adele (Laurie Holden). Bernard ialah ayah angkat dari Fanny, yang telah lama hidup sebagai Penny (Rachel Melvin). Penny pada saat itu ternyata sama bodohnya dengan si Harry dan Lloyd. Dia berangkat pergi ke Konvensi KEN di El Paso, daerah Texas untuk memberikan suatu pidato tentang pekerjaan dari ayahnya, dan dia juga memberinya paket untuk dapat diberikan kepada salah satu dokter terkenal di konvensi tersebut. Penny akhirnya tanpa sengaja melupakan paket itu, bersamaan dengan teleponnya.

Adele secara diam-diam mencoba untuk meracuni Bernard, dan dengan bantuan kekasihnya serta pembantu rumah tangga dari keluarga Travis (Rob Riggle). Dia awalnya mulai mengisap jari kaki dari Travis, dan ketika bel pintu berdering berulang-ulang kali. Ini Harry dan Lloyd. Mereka telah memberi tahu Pinchelows mengenai situasi yang mereka alami. Mereka mendapatkan bahwa ide betapa bodohnya keduanya pada saat Bernard membiarkan si Harry menelepon menggunakan telepon Penny, hanya untuk Lloyd yang menjawab dan berpikir bahwa dia sedang berbicara dengan ayahnya yang telah mati. Ini membuat Bernard baru menyadari bahwa Penny telah meninggalkan paket itu, yang menurut Adele bernilai miliaran dollar. Dia pun menetas rencana untuk membiarkan Harry dan Lloyd pergi mengirimkan paket itu kepada  Penny di El Paso, dengan bantuan Travis menemani mereka.

Travis tanpa sengaja menabrak jalan yang dipenuhi dengan orang-orang, setelah itu dipaksa untuk mendengarkan semua kebodohan mereka dan setelah itu menjadi sasaran bagi lelucon di mana Harry dan Lloyd suka kentut di kursi belakang serta menutupi jendela untuk bisa meninggalkan Travis dengan bau yang parah.

Orang-orang pada berhenti di pompa bensin. Di tempat itu, Lloyd memiliki fantasi yang berisikan tentang dirinya dengan Penny, di mana ia kemudian membawanya ke pesta prom dari kendaraan trailer Harry di mana ia akan tinggal bersama Mama June dan serta seorang anak lelaki. Ninja kemudian menyerang di pesta tersebut dan membunuh Harry, memaksakan Lloyd untuk membalas dendam. Dia kemudian membunuh mereka dengan cara yang grafis, seperti dengan merobek kacang ninja dengan menggunakan cambuk. Dia kemudian setelah itu membayangkan dirinya dan Penny yang akan akan melakukan cinta, meskipun dia telah mengambilnya. Travis saat itu kemudian keluar dari toko serba ada untuk membuat dan melakukan gencatan senjata dengan para pemain disitu dan memainkan suatu permainan yang disebut dengan panggilan "Funnel Nuts". Dia memberitahui semua orang-orang untuk menempelkan barang corong di dalam celana mereka semua dan melakukan percobaan untuk mendapatkan kacang di posisi sana. Dia kemudian menuangkan lumpu-lumpur ke celana mereka semua.

Dumb and Dumber 2

Semua orang-orang kembali ke si Travis di dalam kamar motelnya dengan cara menyalakan kembang api besar yang sangat berbahaya, yang akhirnya membakar Travis dengan buruk sekali dan membuatnya terpaksa melompat di kolam renang. Travis memanggil Adele dan akhirnya memohon padanya untuk mengizinkan dan membiarkannya membunuh mereka. Dia kemudian setuju selama dia mudah membuatnya tampak seperti Harry dan Lloyd tidak pernah sama sekali bertemu mereka.

Ketiganya kemudian lagi-lagi menabrak jalan, dengan Travis yang mengeluarkan senjatanya untuk bisa membunuh orang-orang. Dia kemudian menyalakan petasan besar lagi di mobil yang akhirnya membuat Harry dan Lloyd tuli seketika dan sebentar. Mereka menghentikan Hearse di tengah jalan. Travis mengambil kesempatan untuk menembak mereka, hanya untuk tidak menyadari bahwa dia sedang duduk di rel kereta, sama seperti kereta barang membajak dia dan Hearse, yang tidak didengar atau dilihat Harry dan Lloyd. Mereka semua menganggap bahwaTravis telah pergi tanpa mereka.

Orang-orang disana semuanya menemukan sebuah panti jompo untuk bisa mendapatkan alat bantu pendengaran untuk Harry dengan cara berpura-pura menjadi cucu daripada seorang wanita tua. Mereka kemudian pergi ke kamarnya. Dia menipu Lloyd untuk mengangkat tangannya ke atas vaginanya untuk menemukan berlian. Dia memberi mereka alat bantu dengar karena dia mendapatkannya. Mencari kendaraan, mereka menemukan van Mutts Cutts lama mereka. Mereka mengambilnya untuk naik, hanya untuk istirahat di jalan. Mereka mencuri Zamboni.

Adele mendengar kematian Travis dari saudara kembarnya, Kapten Lippencott. Pria itu adalah mantan pria ops khusus dengan keterampilan dan pengetahuan tentang pembunuhan. Dia muncul di belakang Adele dalam kamuflase dan setuju untuk membunuh Harry dan Lloyd.

Uji nyali baca ini Ouija

Orang-orang berhasil sampai ke El Paso untuk Konvensi KEN. Lloyd menemukan kutu buku yang mengenal Penny dan memberinya telepon untuk dihubungi. Tanpa tiket, mereka mencoba dan memaksa diri mereka berpakaian seperti sarjana dalam topi dan jubah lulusan. Ini gagal. Seorang ilmuwan datang untuk mendengar bahwa Penny ada di sana bersama ayahnya. Dia menyalahkan Harry untuk Bernard dan mengundang dia dan Lloyd untuk bergabung dengan mereka untuk seminar. Mereka menyela presentasi seorang pria tentang materi gelap dengan membuat suara kentut ketiak, menuntun pria itu (yang juga berpikir Harry adalah Bernard) untuk mengakui bahwa informasinya kurang, dan dia lari menangis.

Harry dan Lloyd kemudian berdebat ketika Harry menyadari bahwa Lloyd ingin bergaul dengan Penny. Harry mengatakan bahwa, sebagai ayahnya, dia pikir dia bisa melakukan yang lebih baik. Ini menyakiti perasaan Lloyd dan dia pergi. Harry kemudian diundang untuk menilai kompetisi penemu muda.

Sementara Harry menilai acara itu, dengan mengejek penemuan para siswa atau mengusir mereka (satu penemuan yang menunjukkan ke dalam pikiran Harry mengungkapkan ingatan kotor di mana dia menaruh selai kacang pada bolanya untuk membiarkan seekor anjing menjilatnya di sana), Lloyd mendapat telepon dari Penny. Mereka mengatur pertemuan di air mancur setelah dia mengatakan padanya bahwa dia ada di sana bersama ayahnya. Mereka pergi ke restoran tempat Lloyd memberi Penny surat dari Fraida. Penny membacanya dengan lantang dan Lloyd mendengar bahwa dia dikandung di tempat di mana Lloyd mengajak banyak wanita untuk berhubungan tubuh. Ini membuatnya berpikir bahwa DIA sebenarnya adalah ayah Penny. Dia kemudian menyadari bahwa sekarang Harry tidak bisa mendapatkan ginjal.

Adele tiba di konvensi dan mengekspos Harry sebagai penipu ketika dia memberi tahu para kepala konvensi bahwa dia bukan suaminya. Fraida juga datang dan melihat Penny, dan tak satu pun dari mereka bisa masuk tanpa tiket atau kredensial. Penny sedih karena dia tidak bisa bertemu ayah kandungnya. Fraida menarik alarm kebakaran dan semua orang keluar. Harry berlari ke Fraida dan Penny, hanya untuk saat ini dihancurkan oleh Lippencott yang menarik pistol. Mereka berlari ke kamar mandi tempat dia dan Adele mengikuti. Para penjahat menemukan Harry, Fraida, dan Penny dan mengarahkan senjata mereka kepada mereka. Lloyd kemudian menyerbu masuk dan memberi tahu Harry bahwa dia bukan ayah Penny, sambil memegang sebuah kotak berisi ginjal Lloyd. Dia melintasi perbatasan ke Meksiko dan menjalani operasi untuk menyerahkan ginjalnya untuk sahabatnya. Fraida juga menyebutkan bahwa Lloyd juga bukan ayah Penny. Kemudian tiga polisi menerobos masuk dengan Bernard yang tampak sehat, yang tahu bahwa Adele berkonspirasi melawannya. Paket yang dia berikan kepada Penny hanyalah kue mangkuk untuk salah satu kepala konvensi. Adele kemudian mengarahkan senjatanya pada Penny, tetapi Lloyd melompat di depan peluru. Adele dan Lippencott ditangkap.

Harry dilarikan ke rumah sakit, di mana dia mengungkapkan bahwa dia mengerjai Lloyd pada masalah ginjal. Baik Lloyd dan Penny berpikir itu luar biasa, meskipun Lloyd memang menghilangkan ginjalnya, hanya agar dia membawa porkchop. Para dokter mendorong Harry untuk dirawat karena lukanya.

Di luar, Penny bertemu dengan Stainers, yang adalah kakek-neneknya, dan karena itu, ayahnya adalah Pee Stain. Harry dan Lloyd kemudian diberitahu oleh Fraida bahwa tak satu pun dari mereka berhubungan tubuh dengannya. Mereka juga kebetulan tidak tahu bagaimana tubuh bekerja, berpikir mereka membuat Fraida hamil dengan menyentuh payudaranya atau "menggelitik Prancis" nya.

Harry dan Lloyd kemudian berjalan bersama, dengan Harry mengatakan dia tahu Lloyd memalsukan penyakit mentalnya berbulan-bulan yang lalu, dan kemudian berencana untuk mendapatkannya kembali. Mereka kemudian menyesalkan bahwa mereka sekali lagi tidak pernah mendapatkan gadis itu, sampai mereka melihat dua wanita cantik berjalan ke arah mereka. Mereka memutuskan untuk tidak menyia-nyiakan kesempatan ini, dan mereka akhirnya mendorong kedua wanita itu menjadi lelucon. Mereka lari dan saling tinggi.

Setelah kredit, Harry dan Lloyd naik di Zamboni, mengeluh bahwa mereka mendapat milkshake yang salah (padahal sebenarnya, mereka minum milkshake satu sama lain). Mereka melemparkan mereka ke belakang untuk getar untuk menabrak truk Sea Bass musuh lama mereka. Dia mengikuti dua orang idiot ketika sebuah teks muncul untuk "Dumb and Dumber For", datang pada musim panas 2034.